М холинорецепторы. Холинорецепторы. Средства, влияющие на мускариночувствительные холинорецепторы

ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм 3 .

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.

Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.

Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.

Холин в 1000 - 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.

Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.

Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 - 99 %. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.

В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы.

М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G -белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.

Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

1. М 1 -холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;

2. М 2 -холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);

3. М 3 -холинорецепторы:

· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);

· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Таблица 20. Холинорецепторы

Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции	Эффекторный механизм
Мускариночувствительные
м 1	Оксотреморин	Пиренцепин	ЦНС	Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения	Активация фосфолипазы С посредством G q/11 -белка
Вегетативные ганглии	Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал)
M 2		Метоктрамин	Сердце: синусный узел	Замедление спонтанной деполяризации, гиперполяризация	Ингибирование аденилатциклазы посредством G i -белка, активация К + -каналов
предсердия	Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости
атриовентрикулярный узел	Уменьшение проводимости
желудочки	Незначительное уменьшение сократимости
М 3		Гексагидросила дифенидол	Гладкие мышцы	Сокращение	Аналогичен М 1
Экзокринные железы	Повышение секреторной функции
М 4		Тропикамид Химбацин	Альвеолы легких	-	Аналогичен М 2
М 5	-	-	ЦНС (черная субстанция среднего мозга, гиппокамп)	-	Аналогичен М 1
Никотиночувствительные
н H	Диметилфенил пиперазин Цитизин Эпибатидин	Арфонад	ЦНС	Аналогичны функциям М,	Открытие каналов для Na + , K + , Са 2+
Вегетативные ганглии	Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов
Мозговой слой надпочечников	Секреция адреналина и норадреналина
Каротидные клубочки	Рефлекторное тонизирование дыхательного центра
Н м	Фенилтримети ламмоний	Тубокурарин-хлорид a-Бунгаротоксин	Скелетные мышцы	Деполяризация концевой пластинки, сокращение

Внесинаптические М 3 -холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора - окиси азота (NО).

4. М 4 - и М 5 -холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М 1 -, М 3 - и М 5 -холинорецепторы, активируя посредством G q /11 -белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М 2 - и М 4 -холинорецепторы при участии G i - и G 0 -белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.

Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.

Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.

Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда a-бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na + , K + и Са 2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 10 7 ионов натрия за 1 с).

Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы (указаны основные препараты)

Холиномиметики
М, Н-холиномиметики	ацетилхолин-хлорид, карбахолин
М-холиномиметики	пилокарпин, ацеклидин
Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы)	цитизин, лобелин
Средства, повышающие выделение ацетилхолина
	цисаприд
Антихолинэстеразные средства
Обратимые блокаторы	физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин
Необратимые блокаторы	армин
Холиноблокаторы
М-холиноблокаторы	атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид
Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)	бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен
Миорелаксанты
Антидеполяризующие	тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин
Деполяризующие	дитилин

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-холинорецепторы нейронального (Н н) и мышечного (Н м) типов.

Нейрональные Н н -холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц a 2 - a 9 , и β 2 - β 4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

· кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);

· вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);

· мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);

· каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).

Мышечные Н м -холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a 1 - a 2 , β, γ, ε, δ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя a-субъединицами.

Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.

Биохимия

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов . Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического фермента холинацетилазы (холин-ацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Две молекулы ацетилхолина взаимодействуют с двумя α-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Виды холинорецепторов

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых

• мускариночувствительных холинорецепторов - м-холинорецепторы (мускарин - алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и
• никотиночувствительных холинорецепторов - н-холинорецепторы (никотин - алкалоид из листьев табака).

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС - в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.

Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:

• м 1 -холинорецепторы в ЦНС и в вегетативных ганглиях (однако последние локализуются вне синапсов);
• м 2 -холинорецепторы - основной подтип м-холинорецепторов в сердце; некоторые пресинаптические м 2 -холинорецепторы снижают высвобождение ацетилхолина;
• м 3 -холинорецепторы - в гладких мышцах, в большинстве экзокринных желез;

Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы,связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м2- и м3- холинорецепторами

Воздействие на холинорецепторы

Основные эффекты известных фармакологических веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м 2 - и м 3 -холинорецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими препаратами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами)

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-белки и вторичные мессенджеры (циклический аденозинмонофосфат – цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат).

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах или, как в вегетативных ганглиях, диффундирует из синаптической щели). Холин , образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Вещества, воздействующие на холинергические синапсы

Химические (в том числе фармакологические) вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче:

• синтез ацетилхолина;
• высвобождение медиатора (например, карбахолин усиливает выделение ацетилхолина на уровне пресинаптических окончаний, а также ботулиновый токсин, препятствующий высвобождению медиатора);
• взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
• энзиматический гидролиз ацетилхолина;
• захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (например, гемихолиний, который угнетает нейрональный захват - транспорт холина через пресинаптическую мембрану).

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом:

• Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы
  • М,н-холиномиметики
  • М,н-холиноблокаторы
• Антихолинэстеразные средства
  • физостигмина салицилат
  • галантамина гидробромид
• Средства, влияющие на м-холинорецепторы
  • М-холиномиметики (мускариномиметические средства)
    • пилокарпина гидрохлорид
    • бетанехол
  • М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)
    • атропина сульфат
    • метацин

Кировская государственная медицинская академия

Кафедра фармакологии

Методическая разработка для самостоятельной подготовки студентов 3 курса лечебного и педиатрического факультетов

Доцент Мазина Н.К., доцент Думкин И.М.

КИРОВ 2008

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА

М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Лекарства холинергической группы действуют в области холинергических рецепторов, где в качестве медиатора выступает ацетилхолин.

Ацетилхолин – высокоактивная молекула, которая индуцирует перенос через постсинаптическую мембрану заряд эквивалентный 10¯¹º ионов. При этом увеличивается проницаемость постсинаптической мембраны для К, Na, Ca.

Воздействие на холинергические процессы открывает большие возможности фармакологической регуляции и коррекции таких важных функций организма, как частоты сердечных cокращений, сосудистого тонуса и артериального давления, мышечного тонуса, функций центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Этот подход используется в лечении многих заболеваний.

Холинорецепторы делятся на:

М-холинорецепторы (возбуждаются мускарином, блокируются атропином);

Н-холинорецепторы (возбуждаются малыми дозами никотина, блокируются большими дозами никотина).

Локализация М- и Н- холинорецепторов различна.

Существует три подвида М-холинорецепторов: М 1 , М 2 , М 3 .

М 1 -холинорецепторы находятся в клетках головного мозга и париетальных клетках желудка;

М 2 -холинорецепторы локализованы в сердце; гладких мышцах;

М 3 -холинорецепторы - в гладкой мускулатуре, экзокринных железах и сосудах.

Н-холинорецепторы находятся в ганглиях, в мозговом слое надпочечников, в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры, в ЦНС.

Нм- холинорецепторы мышечного типа – в нервно-мышечных соединениях скелетных мышц;

Нг – нейрональные, ганглионарные рецепторы - постганглионарных клеточных телах, дендритах.

Передача сигнала в холинорецепторах осуществляется в несколько этапов:

1. Синтез ацетилхолина.

2. Высвобождение медиатора в синаптическую щель.

3. Взаимодействие ацетилхолина с рецепторами.

4. Ферментативный гидролиз ацетилхолина (холинэстеразой).

5. Обратный захват высвободившегося холина.

На каждом из этих этапов возможно воздействие лекарственных средств.

В области холинергических синапсов лекарства могут оказывать действие в двух направлениях:

1. Усиление - миметический эффект;

2. Ослабление - блокирующий эффект (литический).

Миметический эффект достигается несколькими путями:

Активизацией выброса медиатора (либераторное действие);

Активизацией синтеза и выброса медиатора (препараты янтарной кислоты) - либераторное действие,

Возбуждением рецепторов агонистами;

Ингибированием фермента холинэстеразы, что ведет к накоплению дополнительных молекул медиатора в синаптической щели, к усилению и пролонгированию эффекта.

Блокирующий эффект достигается:

Блокадой рецепторов;

Нарушением выхода медиатора в синаптическую щель.

У ацетилхолина и неселективных имитаторов точки приложения различны, а эффекты – разнонаправленные. Вследствие этого, при попадании в организм неселективные стимуляторы могут вызвать серьезные нарушения функций органов и систем (отравление м-холинэргическими веществами, содержащимися в грибах, например). Желаемые эффекты достигаются с минимальными побочными, так как имеющиеся препараты обладают вполне определенной селективностью.

Селективность действия холинергических препаратов основана:

1) на избирательности действия в отношении М и Н-холиноблокаторов соответствующих типов;

2) на «фармакокинетической селективности» - с применением соответствующих путей введения.

В основе классификации холинергических лекарственных средств лежит направленность их действия на определенный тип холинорецепторов.

1. Средства, влияющие на М- и Н-холинорецепторы:

а) М- и Н-холиномиметики (ацетилхолин, карбахолин);

б) М- и Н-холинолитики (М- и Н-холиноблокаторы - циклодол).

М 1,2,3 - холинорецепторы (постсинаптические)

· Гладкие мышцы кишечника, мочевого пузыря, мочеточника, желчного протока, матки, бронхов.

· Железы пищеварительные, бронхиальные, слезные, потовые.

· Радужка и реснитчатые мышцы глаза.

· Сердце.

Н-холинорецепторы (постсинаптические)

· Скелетные мышцы.

· Вегетативные ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы, каротидный клубочек, мозговой слой надпочечников.

Классификация препаратов, действующих в области холинореактивных систем

I. Холиномиметики – лекарственные средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы, чувствительные к медиатору ацетилхолину.

Классификация холиномиметиков:

Все холиномиметики делятся на прямые и непрямые .

Прямые холиномиметики :

1. М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин (практически не используются в медицине).

2. М-холимиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

3. Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелина гидрохлорид.

Непрямые холиномиметики (антихолинэстеразные средства) :

Препараты: физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, армин.

М-ХМ – вызывают локальные (при местном применении) или общие эффекты возбуждения М-ХР.

Пилокарпин - алкалоид, который содержится в листьях яборанди (Folia Pilocarpus Jaborandi). В чистом виде представляет собой густую, консистенции меда, бесцветную нелетучую жидкость, горького вкуса, трудно растворимую в воде и легко в спирте, эфире и хлороформе.

Механизм действия обусловлен возбуждением периферических М-ХР, что вызывает сокращение круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, сопровождается сужением зрачка и открытием угла передней камеры глаза, улучшением оттока внутриглазной жидкости. Что в целом вызывает снижение внутриглазного давления и улучшает трофические процессы в тканях глаза.

Ацеклидин – белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде. Водные растворы (рН 4, 5 - 5, 5) стерилизуют при +1ОО◦С в течение ЗО мин. Является третичным основанием, что обеспечивает возможность проникновение через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия: оказывает прямое стимулирующее действие на М-ХР и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов. Влияние на глаз такое же, как и у пилокарпина (понижение внутриглазного давления, сужение зрачка – миоз, спазм аккомодации, зрение устанавливается на близкую точку).

Н-ХМ – особенностью средств, возбуждающих Н-ХР, является наличие катионного азота (четвертичного, вторичного или третичного) и электрического диполя. Как правило, наиболее высокие значения дипольного момента прямо коррелируют с активностью ХМ. При этом ориентация диполя является оптимальной, если она подобна взаимному расположению карбонильного углерода и атома азота в молекуле АХ. Типичным ганглионарным средством, которое в малых дозах возбуждает Н-ХР является никотин. Большие дозы никотина ингибируют Н-ХР. В практической медицине никотин не используется, он служит эталоном при изучении новых соединений, активирующих Н-ХР.

Никотин – из числа жидких алкалоидов, содержащихся в листьях табака с мгновенным эффектом на ЦНС (через 7 секунд от вдыхания). Никотин обладает двухфазным действием на Н-ХР ганглиев и ЦНС, сначала возбуждая (за счет прямого холиномиметического действия), а при нарастании дозы – парализуя их (в результате антагонизма с АХ). В малых дозах никотин вызывает возбуждение ДЦ и, следовательно увеличение частоты и глубины дыхания, стимулирует выделение адреналина надпочечниками, облегчает нервно-мышечную передачу, возбуждает ЦНС, снижает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление, стимулирует моторику ЖКТ. В больших дозах эффекты никотина противоположные: он может вызывать тошноту, рвоту, судороги, аритмии, коллапс.

Смерть при отравлении никотином наступает в результате угнетения ДЦ. При повторном применении никотина к нему быстро возникает привыкание и пристрастие, что обусловлено стимуляцией пресинаптических Н-ХР и стимуляцией выброса дофамина в ЦНС.

Механизм действия: происходит открытие ионных каналов, вследствие чего осуществляется Na + /Ca 2+ -евая диффузия в клетку, что вызывает деполяризацию нервных или мышечных клеток.

В связи с широким распространением курения табака никотин имеет значение только в токсикологическом отношении, что используется в трансдермальных пластырях и жевательных резинках для бросания курения и для лечения никотиновой зависимости (Никоретте, Никотинел). Эти средства позволяют избежать развития синдрома отмены у лиц, бросивших курить. При этом концентрация никотина в крови повышается медленнее, чем во время курения и имеет более низкие значения. Он легко всасывается со слизистых оболочек; период полувыведения – около 2ч. В организме (преимущественно в печени) происходит быстрое его превращение в котинин, который медленно выводится с мочой в течение суток.

В медицинской практике для возбуждения Н-ХР применяют препараты лобелина и цититона (0,15% р-р цитизина). Они возбуждают Н-ХР синокаротидных клубочков и рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров.

Лобелин – алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata, сем. колокольчиковых (Campanulacea). В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Механизм действия : лобелин является веществом, оказывающий специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидных клубочков. Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центра. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения ДЦ, введение лобелина не показано. Ранее использовался при рефлекторных остановках дыхания (главным образом, при вдыхании окиси углерода и асфиксиях и др.).

Рис.4.Последствия табакокурения

Цититон – относится к веществам «ганглионарного» действия в связи с возбуждающим влиянием на дыхание, рассматривается как дыхательный аналептик. Для этой цели выпускается в виде готового 0,15% водного раствора цитизина под названием «Цититон». В последние годы цитизином стали также пользоваться как средством для отвыкания от курения (в виде препаратов «Лобесил», «Табекс» и «Циперкутен ттс»).

Цититон оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки.

Показания к применению прямых холиномиметиков:

1. Глаукома, кровоизлияние в стекловидное тело, атрофия зрительного нерва, тромбоз центральной вены сетчатки (ацеклидин, пилокарпин).

2. Атония кишечника, мочевого пузыря, понижение тонуса матки и ее субинволюция, послеродовое кровотечение (ацеклидин, прозерин).

3. Редко при коллапсе (повышается выброс адреналина и норадреналина и поднимается артериальное давление) - цититон, лобелин.

4. Отравление угарным газом без угнетения рефлекторной возбудимости дыхательного центра (лобелин, цититон).

5. Никотиновая зависимость (лобесил, табекс).

Побочные эффекты :

1. Брадикардия.

2. Снижение АД.

3. Избыточное потоотделение, слюнотечение.

4. Боли в области живота, тошнота, рвота, диарея.

6. Бронхоспазм, нарушение зрения.

Противопоказания:

1. Бронхиальная астма.

2. Стенокардия.

3. Поражение миокарда.

4. Внутрипредсердная и предсердно-желудочковая блокада.

5. Желудочно-кишечные кровотечения.

6. Перитонит (до операции).

7. Эпилепсия.

8. Беременность.

9. Выраженный атеросклероз.

10. Гипертензия.

11. Отек легких.

Детские особенности : М-ХМ редко используются в педиатрии, что связано с высокой токсичностью для детей раннего возраста. Для грудных детей М-ХМ применяют для лечения желудочно-кишечного рефлюкса. Применение Н-ХМ также ограничено, так как они могут угнетать ДЦ, приводя к кратковременной или длительной остановке дыхания. Опасны для новорожденных, родившихся в условиях гипоксии.

Отравление М-холиномиметиками и мухомором

· Симптомы:

1. Слюно- и потоотделение.

2. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос).

3. Миоз, нарушение зрения.

4. Брадикардия.

5. Снижение АД.

· Лечение:

Введение антидотов: атропина сульфат п/к по 1 мл до расширения зрачка (30-60 минут) и устранения бронхоспазма. Промывание желудка, при необходимости симптоматическая терапия.

Антихолинэстеразные

Механизм действия : угнетение холинэстеразы, а, следовательно, предохранение от разрушения и инактивации высвобождающегося АХ, действие которого становится более продолжительным и сильным. В зависимости от того, как АХЭ связываются с эстеразным центром холинэстеразы, их подразделяют на обратимого (физостигмин, галантамин, прозерин) и необратимого типа действия (армин).

Показания к применению:

1. Открытоугольная форма глаукомы.

2. Двигательные нарушения, связанные с перенесённым менингитом или энцефалитом, полиомиелитом.

3. Паралич лицевого нерва.

4. Травмы нервной системы (в восстановительном периоде после менингита, энцефалита).

5. Боковой амиотрофический склероз.

6. Атония кишечника и мочевого пузыря.

7. Миастения.

Побочные эффекты:

1. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли.

2. Со стороны ССС: снижение АД, брадикардия.

3. Дерматологические реакции: кожная сыпь.

4. Прочие: гиперсекреция бронхиальных желез, слюнотечение, слезотечение, потливость, частое мочеиспускание, нарушение зрения, судороги, фасцикуляции мышц, мышечная слабость.

Противопоказания:

2. Бронхиальная астма.

3. Коллапс, сердечная недостаточность.

4. Гипермоторика кишечника и мочевого пузыря.

5. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, энтерит.

6. Эпилепсия, болезнь Паркинсона

7. Нормально протекающие беременность, роды и угроза выкидыша.

Отравление ФОС

Симптомы схожи с симптомами, наблюдаемыми при отравлении М-ХМ, но есть отличия – повышение АД, миофибриллярные подергивания, судороги.

Лечение: атропина сульфат, реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин).

II.Холинолитики – вещества, блокирующие взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами, снимают эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы и начинают преобладать симпатические влияния.

Классификация холинолитиков:

1. Неселективные М-холинолитики

Блокирует все М-ХР, что приводит к расширению зрачка, снижению тонуса гладких мышц ЖКТ, мочеточников, мочевого пузыря, матки, бронхов; уменьшает секрецию экзокринных желез (слюнных, бронхиальных, пищеварительных и другие); в сердце вызывает повышение автоматизма и проводимости. Препараты: атропин, скополамин, гоматропин, метацин, мидриацил.

2. Несистемные М-холинолитики

Более активны в отношении М-ХР бронхов; применяется ингаляционно, в общий кровоток практически не попадает. Препараты: атровент (ипратропиум), тровентол (трувен), окситромиум.

3. Селективные М-холинолитики

Угнетают образование и выделение соляной кислоты в желудке. Препараты: пирензепин (гастроцепин, гастрин).

Показания к применению М-ХЛ:

1. Блокады сердца, аритмии (атропин).

2. Бронхиальная астма (атровент).

3. Язвенная болезнь желудка и ДПК - снимает спазм и секрецию (гастрозепин).

4. Колики печеночного, почечного, кишечного происхождения (платифиллин, метацин, атропин).

5. Паркинсонизм (скополамин).

6. Осмотр глазного дна, подбор очков (скополамин, атропин, мидриацил), диагностика в офтальмологии.

7. Ириты (воспаление радужки), иридоциклиты (гоматропин, скополамин).

8. Премедикация (метацин, атропин).

9. Воздушная болезнь («Аэрон»).

10. Отравление ФОС

Детские особенности : атропин у детей оказывает более длительное действие вследствие незрелости ферментативных систем. При бронхиальной астме применение ограничено, так как бронхиальные железы вырабатывают более густой секрет. Атропин малоэффективен у детей при пилороспазме, так как в раннем детском возрасте сокращение привратника зависит не от возбуждения М-ХР, а от стимуляции α-АР. Нельзя использовать при гипертермии, так как снижается секреция желез. Особенно чувствительны к атропину дети первых 3 месяцев жизни (угнетение дыхания от одной капли). У детей, в связи с тем, что они симпатотоники, отравление атропином наступает от большей дозы, чем у взрослых.

Побочные эффекты:

1. Возбуждение ЦНС.

2. Сухость во рту.

3. Тахикардия.

4. Нарушение зрения.

5. Фотофобия.

6. Атония кишечника.

7. Головокружение.

Противопоказания:

1. Глаукома.

2. Заболевания почек.

3. Заболевания сердца.

4. Гипертрофия простаты.

Отравление атропином

Отравление протекает в две фазы:

1. Фаза возбуждения: беспокойство, увеличение двигательной и речевой активности, судороги, галлюцинации, мидриаз, нет реакции зрачка на свет, макроскопия, фотофобия, тахикардия, дисфагия, дизартрия, одышка, афония, кожа сухая и горячая, мелкая скарлатиноподобная сыпь.

2. Фаза угнетения: угнетение всех жизненно важных центров, при сохранении мидриаза и изменения состояния кожи – мелкая скарлатиноподобная сыпь, потеря сознания вплоть до комы, гипотония мышц, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов, смерть от паралича дыхательного центра.

Помощь : реанимационные мероприятия, промывание желудка, антихолинэстеразные препараты (галантамин, прозерин), которые являются конкурентными ингибиторами атропина. Физиологические антагонисты: морфин и морфиноподобные препараты.

Холинорецепторами называют молекулы клетки, которые реагируют на медиатор ацетилхолин. Холинорецепторы по своей природе являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов клетки являются молчащими (избыточными): в скелетных мышцах количество избыточных рецепторов колеблется от 40 до 99%, а в гладкомышечных клетках от 90 до 99%.

В 1914 г. сэр HenryDaleустановил, что в тканях имеются 2 типа холинорецепторов. Рецепторы, которые стимулировались мускарином (ядом мухомораAmanita muscaria ) получили название мускариновых (М-холинорецепторов). Рецепторы, которые стимулировал никотин (яд табакаNicotiana tabacum ) получили название никотиновых (Н-холинорецепторов).

Никотиновые холинорецепторы. Являются пентамерными белками, т.е. состоят из 5 субъединиц и относятся к семейству мембранных рецепторов, связанных с ионными каналами.-субъединица рецептора содержит активный центр для связывания ацетилхолина и воротные механизмы, которые открывают и закрывают ионный канал. Субъединицы,,иформируют сам ионный канал в мембране, который пропускает ионы натрия. В состав рецептора всегда входят 2-субъединицы и 3 канальных субъдиницы белка. Методом молекулярного клонирования было установлено, что имеется 2 активных центра Н-холинорецепторов (поэтому активация рецептора происходит только после того, как с ним свяжется 2 молекулы ацетилхолина):

Н Н -холинорецепторы – располагаются в мембранах нейронов, состоят из 2и 3субъединиц.

Н М -холинорецепторы – располагаются в скелетных мышцах, состоят из 2-субъединиц и канального комплекса,,.

Мускариновые холинорецепторы. Относятся к семейству мембранных рецепторов, связанных сG-белками. Методом молекулярного клонирования было установлено, что имеется 5 типов М-холинорецепторов, которые могут быть объединены в 2 группы:

Семейство М 1 , М 3 , М 5 -холинорецепторов – связано сG q -белком и передает сигнал на фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитол бифосфат (PIP 2) до инозитол трифосфата (IP 3) и диацилглицерола (DAG). В дальнейшемIP 3 обеспечивает мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных депо и активацию кальций-зависимых ферментов, аDAGактивирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует ряд внутриклеточных белков, изменяя их активность.

Семейство М 2 и М 4 -рецепторов связано сG i -белками, которые снижают активность аденилатциклазы, а через-субъединицы эти белки активируют К + -каналы и блокируют работу Са 2+ -каналов клетки.

Подробная характеристика холинорецепторов, а также специфических эффекты их активации представлены в таблице 2.

Основные этапы холинергической передачи и их фармакологическая коррекция

1. Синтез и депонирование медиатора. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптических окончаниях из ацетил-КоА и холина. В цитоплазме пресинаптического окончания содержится большое количество митохондрий, здесь путем окислительного декарбоксилирования-кетокислот синтезируется ацетил-КоА. Холин поступает в клетку извне благодаря специальному трансмембранному переносчику. Транспорт холина в нейрон сопряжен с переносом ионов натрия и может быть блокирован гемихолином.

Таблица 2. Сравнительная характеристика холинорецепторов клетки.

	Агонист	Антагонист	Локализация	Функция	Механизм
		d-тубокурарин -бунгаротоксин	Скелетные мышцы	Деполяризация концевой пластинки, сокращение мышцы	Открытие Na + -канала
	Эпибатидин	Триметафан	Вегетативные Мозговое вещество надпочечников Каротидные клубочки	Деполяризация и возбуждение постганглионарного нейрона Секреция адреналина и норадреналина Рефлекторная стимуляция дыхательного центра	Открытие Na + , K + и Са 2+ -каналов
	Мускарин Оксотреморин	Пирензепин	Вегетативные ганглии (пресинаптически)	Деполяризация, усиление секреции медиатора (поздний постсинаптический потенциал) Контроль психических и моторных функций, когнитивные процессы.	Активация фосфолипазы С через G q белок и синтез IP 3 (выход Са 2+ из депо), DAG (активация Са 2+ -каналов, протеинкиназы С).
	Мускарин Метахолин	Метоктрамин Трипитрамин		САУ: снижение автоматизма; АВУ: снижение проводимости; Рабочий миокард: незначительное снижение сократимости.	Через -единицу G i -белка торможение аденилатциклазы (цАМФ). Через -единицы G i -белка активация К + -каналов и блокада L-типа Са 2+ -каналов.
	Бетанехол	Дарифенацин	Гладкие мышцы Эндотелий сосудов (внесинаптически)	Сокращение,  тонуса Повышение секреции Секреция NO и дилятация сосуда	Подобен М 1
			Альвеолы		Подобен М 2
			Слюнные железы Радужка глаза Моноциты		Подобен М 1

Примечание: -бунгаротоксин – яд тайваньской гадюки Bungaris multicintus и кобры Naja naja .

PTMA – фенилтриметиламмоний

DMPP – диметилфенилпиперазин

HHSDP – гексагидросиладифенол

АВУ – атриовентрикулярный узел

САУ – синоаурикулярный узел

Синтез ацетилхолина проводит особый фермент холинацетилтрансфераза, путем ацетилирования холина. Образовавшийся ацетилхолин поступает в везикулы при помощи антипортера переносчика в обмен на протон. Работа этого переносчика может быть заблокирована векзамиколом. Обычно в каждой везикуле содержится от 1.000 до 50.000 молеукл ацетилхолина, а общее число везикул в пресинаптическом окончании достигает 300.000.

2. Выделение медиатора. Во время фазы покоя, через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора (изливается содержимое 1 везикулы). Одна молекула ацетилхолина способна вызвать изменение потенциала мембраны всего на 0,0003 мВ, а то количество, которое содержится в 1 везикуле – на 0,3-3,0 мВ. Такие миниатюрные сдвиги не вызывают развития биологического ответа, но поддерживают физиологическую реактивность, тонус ткани-мишени.

Активация синапса происходит в тот момент, когда на пресинаптическую мембрану приходит потенциал действия. Под влиянием потенциала мембрана деполяризуется и это вызывает открытие воротного механизма медленных кальциевых каналов. По этим каналам ионы Са 2+ поступают в пресинаптическое окончание и взаимодействуют с особым белком в мембране везикул – синаптобревином (VAMP). Синаптобревин переходит в активированное состояние и начинает выполнять роль своеобразного «крючка» или якоря. Этим якорем везикулы фиксируются к пресинаптической мембране в тех местах, где лежат особые белки –SNAP-25 и синтаксин-1. В последующем эти белки инициируют слияние мембраны везикул с мембраной аксона и выталкивают медиатор в синаптическую щель подобно поршню насоса. При прохождении потенциала действия через пресинаптическую мембрану одновременно опустошаются 2.000-3.000 везикул.

Схема 4. Передача сигнала в холинергическом синапсе. ХАТ – холинацетилтрансфераза, В 1 – тиамин, Ach – ацетилхолин, М 1 -Хр – М 1 -холинорецепторы, АХЭ – ацетилхолинэстераза, ФлС – фосфолипаза С, PIP 2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP 3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, PkC – протеинкиназа С, Б – белок-фермент, Б-РО 4 – фосфорилированная форма белка-фермента.

Процесс выделения медиатора может быть нарушен под влиянием ботулотоксина (токсин бактерий Clostridium botulinum ). Ботулотоксин вызывает протеолиз белков, участвующих в выделении медиатора (SNAP-25, синтаксин, синаптобревин).-латротоксин – яд паука «черная вдова» связывается с белкомSNAP-25 (нейрексином) и вызывает спонтанный массивный экзоцитоз ацетилхолина.

3. Развитие биологического ответа. В синаптической щели путем диффузии ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране, где активирует холинорецепторы. При взаимодействии с Н-холинорецепторами происходит открытие натриевых каналов и на постсинаптической мембране генерируется потенциал действия.

В том случае, если ацетилхолин активирует М-холинорецепторы, сигнал передается через систему G-белков на фосфолипазу С, ионные каналы К + и Са 2+ и все это приводит в конечном итоге к изменению поляризации мембраны, процессов фосфорилирования внутриклеточных белков.

Помимо постсинаптической мембраны ацетилхолин может воздействовать на холинорецепторы пресинаптической мембраны (М 1 и М 2). При активации ацетилхолином М 1 -пресинаптического рецептора выделение медиатора усиливается (положительная обратная связь). Роль М 2 -холинорецепторов на пресинапетической мембране недостаточно ясна, полагают, что они могут тормозить секрецию медиатора.

Развитие биологического ответа можно вызвать при введении лекарственных веществ, которые стимулируют холинорецепторы или предотвратить, если ввести средства, блокирующие эти рецептры. Повлиять на развитие эффекта можно и не затрагивая рецепторы, а воздействуя лишь на пострецепторные механизмы:

Токсин коклюшной палочки может активировать G i -белок и снижать активность аденилатциклазы на затрагивая М-холинорецептор;

Токсин холерного вибриона может активировать G s -белок и повышать активность аденилатциклазы;

Дитерпен форсколин из растения Coleus forskohlii способен непосредственно активировать аденилатциклазу в обход рецепторов иG-белков.

4. Окончание действия медиатора. Время существования ацетилхолина в синаптической щели составляет всего 1 мС, после чего он подвергается гидролизу до холина и остатка уксусной кислоты. Уксусная кислота быстро утилизируется в цикле Кребса. Холин в 1.000-10.000 раз менее активен, чем ацетилхолин, 50% его молекул подвергаются обратному захвату в аксон для ресинтеза ацетилхолина, остальная часть молекул включается в состав фосфолипидов.

Гидролиз ацетилхолина осуществляет особый фермент – холинэстераза. В настоящее время известно 2 его изоформы:

Ацетилхолинэстераза (AChE) или истинная холинэстераза – осуществляет высокоспецифичный гидролиз ацетилхолина и локализуется на постсинаптической мембране холинергических синапсов.

Бутирилхолинэстераза (ButChE) или псевдохолинэстераза – осуществляет низкоспецифичный гидролиз эфиров. Локализуется в плазме крови и перисинаптическом пространстве.

Сравнительная характеристика этих ферментов представлена в таблице 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика холинэстераз.

Параметр	Ацетилхолинэстераза	Бутирилхолинэстераза
Источник Распространение	Холинергические нейроны Все холинергические нейроны, эритроциты, серое вещество мозга	Гепатоциты Плазма, печень, кишечник, белое вещество
Субстраты гидролиза Ацетилхолин Метахолин Бутирилхолин	Очень быстро Не гидролизуется	Медленно Не гидролизуется Медленно
Антагонисты	Более чувствительна к физостигмину	Более чувствительна к ФОС
	Окончание действия ацетилхолина	Гидролиз эфиров пищи